Onderzoek bij proefdieren voorspelt effecten bij mensen in minder dan 50% van de gevallen.

Donderdag, 6 december 2012.

Achtergrond: Veel mensen geloven dat vrijwel iedere medische ontdekking in de afgelopen eeuw direct of indirect afhankelijk was van onderzoek bij dieren. Dit idee voedt de gedachte dat onderzoek bij dieren nodig is om medicijnen te ontwikkelen [1]. En de gedachte dat resultaten uit proefdier onderzoek geëxtrapoleerd kunnen worden naar effecten bij mensen [2].
Het is gemakkelijk om te stellen dat het merendeel van de huidige medicijnen mogelijk is gemaakt door onderzoek bij proefdieren [3]. Misschien is dat ook wel zo. Omgekeerd wil dat niet zeggen dat effecten bij proefdieren vaak leiden tot de productie van medicijnen. Volgens de Amerikaanse "Food and Drug Administration" haalt slechts 8% van de medicijnen in een fase 1 onderzoek de markt. Meestal gebeurt dit nadat de medicatie op veiligheid en werking is getoetst in pre-klinisch onderzoek bij proefdieren en in cellijnen [4].
Hoogstwaarschijnlijk heeft onderzoek bij dieren geleid tot belangrijke inzichten bij de ontwikkeling van medicatie en chirurgie. Maar in 2009 concludeerde een wetenschapster op basis van verschillende gepubliceerde wetenschappelijke literatuuroverzichten het volgende: Onderzoek bij dieren voorspelt in minder dan 50% van de gevallen daaropvolgende effecten bij mensen. Binnen bepaalde onderzoeksgebieden, wijkt dit cijfer af. Onderzoek bij apen naar effecten van een vaccinatie tegen AIDS lijkt tot nu toe een 100% betrouwbaar voorspellend effect te hebben [1].

Het gebruik van onderzoek bij proefdieren kan tegengestelde hypothesen onderbouwen.
Beschikbare resultaten uit onderzoek bij dieren zijn zelden systematisch samengevat in overzichtsartikelen. Rapporten over onderzoek bij dieren bevatten meestal een willekeurig klein aandeel van de totale hoeveelheid beschikbare informatie. Als gevolg daarvan kunnen deze gegevens selectief worden gebruikt om een gewenste wetenschappelijke hypothese te ondersteunen. Tegenstrijdige resultaten worden dan immers gewoon niet beschreven [5].

  • Dit bleek bijvoorbeeld toen het effect van hiërarchie en stress op het risico op coronaire hartziekten werd onderzocht bij primaten. Onderzoekers gooiden resultaten van alle beschikbare studies op een hoop. Hieruit bleek dat een dominante positie in de hiërarchie het risico op hartziekten verhoogde. Dit ging in tegen het gangbare ideeën hierover. Sociale epidemiologen hadden alleen studies geciteerd met resultaten die hun gedachten beënvloedden. En tegenstrijdige resultaten waren genegeerd [6, 7].
  • Ook werd een dergelijk effect beschreven bij het gebruik van trombolytica (middelen die een bloedstolsel kunnen oplossen). Onderzoekers gooiden resultaten van alle beschikbare dierstudies op een hoop. Omdat de medicijnen het risico op een hersenbloeding verhoogden bij mensen. De hieruit verkregen gegevens lieten zien dat deze medicijnen het risico op een hersenbloeding ook verhoogden bij proefdieren. Dit effect was niet voorzien uit resultaten van individuele studies bij proefdieren [6].
  • Pas op het moment dat resultaten uit alle beschikbare studies op een hoop worden gegooid, worden tegenstrijdigheden in effecten duidelijk. Zo zijn er 62 studies uitgevoerd naar het effect van methylprednisolone bij beschadiging van het ruggenmerg. In 34% v.d. studies bleek de stof positief te werken, in 58% v.d. studies was er geen effect, en in 8% v.d. studies werden tegenstrijdige resultaten gevonden [8].

Effecten bij proefdieren voorspellen effecten bij mensen niet op een betrouwbare manier:

  • Van de 494 verschillende effectieve behandelingen na een herseninfarct bij dieren, bleken er slechts 3 effectief te zijn bij mensen [1].
  • Pre-klinisch onderzoek bij proefdieren liet veelbelovende effecten zien bij de behandeling van alvleesklierkanker. Maar dit heeft geleidt tot tegenstrijdige resultaten bij mensen [9].
  • Een groep wetenschappers vergeleek resultaten bij proefdieren met resultaten bij mensen voor 6 verschillende interventies. In 3 v.d. 6 gevallen waren effecten vergelijkbaar. In de andere 3 gevallen niet [10].
  • Een groep wetenschappers zocht in de literatuur naar bestaande overzichtsartikelen over onderzoek bij proefdieren [6]. Het doel hiervan was om te kijken of de onderzoeken bij dieren relevante informatie gaven over effecten bij mensen. De wetenschappers beschrijven resultaten uit enkele overzichtsartikelen:
    1) Een medicijn (nimodipine) bij de behandeling van een beroerte. Proefdieren bleken geen baat te hebben bij het medicijn. Onderzoeken bij dieren liepen tegelijkertijd als onderzoeken bij mensen. Waardoor het nut ervan "teniet" werd gedaan.
    2) Laserbehandeling ter verbetering van de wondgenezing. De behandeling bleek ineffectief bij mensen. Onderzoek liet zien dat de behandeling bij dieren geen behandeling bij mensen rechtvaardigde. Ook hier weer liepen onderzoeken bij dieren tegelijkertijd met de onderzoeken bij mensen.
    3) Vocht toedienen bij bloedverlies als gevolg van een lichamelijk trauma. Bij mensen bleek dit geen positief effect te hebben. Mogelijk was het zelfs schadelijk. Bij proefdieren bleek het risico op overlijden te verlagen bij ernstige bloedingen, terwijl het risico op overlijden steeg bij minder ernstige bloedingen.
    4) Medicatie bij hartfalen. De onderzochte medicijnen bleken geen positief effect te hebben bij mensen. Toen resultaten uit dierstudies werden bekeken, werd ook geen bewijs gevonden voor een positief effect. Het risico op vroegtijdig overlijden leek zelfs te worden verhoogd.

Kwaliteit van onderzoek bij proefdieren is vaak laag.
Je zou verwachten dat onderzoek bij proefdieren van hoge kwaliteit is. Je kunt de dieren immers onderverdelen in groepen met vrijwel identieke exemplaren. En je kunt ervoor zorgen dat de leefomstandigheden volkomen gelijk zijn. Het enige verschil tussen 2 onderzoeksgroepen zou dan bestaan uit het gegeven dat de ene groep een te onderzoeken medicijn krijgt, en de andere groep een placebo.
Toch is dit vaak niet het geval. Onderzoek bij proefdieren is vaak slecht opgezet [6, 10, 11].

Studies met ongewenste resultaten worden geregeld niet gepubliceerd.
Wetenschappers zochten in de bestaande literatuur naar onderzoeken over herseninfarcten bij proefdieren [12]. Ze vonden 525 verschillende onderzoeken. Slechts in 2% v.d. gevallen werd geen significant effect gevonden van het medicijn op de mate van het infarct. En in slechts 1,2% v.d. gevallen werd helemaal geen significant effect beschreven. Dat zijn percentages die je nooit bij mensen terugziet. Bij geen enkel medicijn! Vervolgens keken de onderzoekers wat het mogelijke effect van "publicatiebias" was. Publicatiebias houdt in dat studies met ongewenste resultaten niet zijn gepubliceerd. Over het algemeen zijn studies met ongewenste resultaten nogal klein. Publicatiebias kan dan ook inzichtelijk worden gemaakt door gevonden effecten uit te zetten tegen de grootte van de onderzoeksgroep. Op basis hiervan berekenden de auteurs dat mogelijk resultaten ontbraken uit 214 onderzoeksgroepen. Indien deze 214 onderzoeken zouden worden toegevoegd aan de 525 gepubliceerde onderzoeken, zou het gevonden effect afzwakken van 31,2% naar 23,8 %.

De praktijk: Het Radboud Ziekenhuis te Nijmegen.
Begin dit jaar is een symposium geweest in het Radboud Ziekenhuis [13]. Punten die aan bod kwamen waren:

  • Effecten van verschillende onderzoeken bij proefdieren worden zelden samengevat in overzichtsartikelen. Bij mensen is bijna 9 v.d. 1.000 artikelen een overzichtsartikel. Bij proefdieren is die slechts 9 v.d. 10.000 artikelen.
  • Overzichtsartikelen laten zien dat effecten uit proefdier onderzoek waarschijnlijk worden overschat.
  • Resultaten uit proefdier onderzoek kunnen niet zomaar worden geëxtrapoleerd naar mensen. Omdat proefdieren biologisch te veel verschillen, en omdat resultaten afhangen van het type proefdier dat is gebruikt.
  • Proefdier onderzoeken zijn van lage kwaliteit. En er is een groot probleem met publicatiebias.

Conclusies: Resultaten uit onderzoek bij proefdieren worden zelden samengevat in overzichtsartikelen. Tegenstrijdigheden binnen de resultaten komen zo niet aan het licht. Dit heeft geleidt tot incorrecte interpretaties van resultaten uit proefdier onderzoek. Omdat studies met ongewenste resultaten werden genegeerd. Gevonden effecten zijn afhankelijk van het type proefdier dat is gebruikt.
Onderzoeken bij proefdieren worden soms tegelijkertijd uitgevoerd met onderzoeken bij mensen. Terwijl resultaten uit proefdieronderzoek beschikbaar zouden moeten zijn voordat onderzoek bij mensen wordt uitgevoerd. Een aantal klinische onderzoeken bij mensen werd gewoon uitgevoerd, terwijl onderzoek bij proefdieren geen positief effect liet zien. Soms waren er zelfs aanwijzingen voor schadelijke effecten. Resultaten uit onderzoek bij proefdieren werden dus afgedaan als irrelevant. Waardoor de vraag rijst waarom deze onderzoeken ooit zijn uitgevoerd.
De meeste medicijnen zijn eerst getest op proefdieren. Hieruit zou je kunnen afleiden dat onderzoek bij proefdieren heeft geleidt tot belangrijke inzichten. Dit betekent echter niet dat effecten bij proefdieren een voorspellende waarde hebben voor effecten bij mensen. Het lijkt erop dat dit in minder dan 50% van de gevallen inderdaad zo is. Opvallend is ook dat, na succesvolle effecten bij proefdieren en in cellijnen, slechts 8% van de medicijnen op de markt komt.



|Referenties:
[1] Martic-Kehl MI. Can animal data predict human outcome? Problems and pitfalls of translational animal research. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2012 Sep;39(9):1492-6. Link.
[2] Lamontagne F. Systematic review of reviews including animal studies addressing therapeutic interventions for sepsis. Crit Care Med. 2010 Dec;38(12):2401-8. Link.
[3] Animal Research Means Medical Progress. Geraadpleegd op 6-12-2012. Link.
[4] U.S. Food and Drug Administration. Challenges and opportuinties report. March 2004. Link.
[5] Bracken MB. Why are so many epidemiology associations inflated or wrong? Does poorly conducted animal research suggest implausible hypotheses? Link.
[6] Pound P. Reviewing Animal Trials Systematically (RATS) Group Where is the evidence that animal research benefits humans? BMJ. 2004;328:514-517. doi: 10.1136/bmj.328.7438.514. Link.
[7] Petticrew M. The monkey puzzle: a systematic review of studies of stress, social hierarchies, and heart disease in monkeys. PLoS One. 2012;7(3):e27939. Epub 2012 Mar 21. Link.
[8] Akhtar AZ. Animal studies in spinal cord injury: a systematic review of methylprednisolone. Altern Lab Anim. 2009 Feb;37(1):43-62. Link.
[9] Van Luijk J (2011). Systematic Reviews of Animal studies - Assessing translational value. Symposia. Mouse models of cancer. Link.
[10] Perel P. Comparison of treatment effects between animal experiments and clinical trials: systematic review. BMJ. 2007 Jan 27;334(7586):197. Link.
[11] Sena ES (2010). Systematic review and meta-analysis of animal models of acute ischaemic stroke. Edinburgh Research Arvhice. Link.
[12] Sena ES. Publication bias in reports of animal stroke studies leads to major overstatement of efficacy. PLoS Biol. 2010 Mar 30;8(3):e1000344. Link.
[13] 3R Research Centre (2012). Systematic reviews in laboratory animal science. Nijmegen, The Netherlands. Link.|